Doctorant en Biologie du Développement - Génétique et Histoire des Sciences H/F CNRS

Détail du poste

Décanalisation par l'exposome et émergence de maladies complexes : remettre l'héritage de Rendel dans le jeu (désormais) moléculaire en utilisant le système nerveux périphérique de la drosophile comme modèle

La capacité du développement à produire un phénotype presque constant malgré les variations génétiques et environnementales correspond au processus de canalisation décrit par Conrad Waddington [1]. Il a été proposé que l'émergence de certaines maladies complexes puisse être interprétée comme des cas de décanalisation [2]. La décanalisation peut être causée par des changements dans l'environnement qui révèlent une variation génétique cryptique ayant un impact phénotypique, ici avec des conséquences sur la santé. Le concept de décanalisation est opportun compte tenu de l'impact croissant des changements anthropogéniques (pollution, réchauffement climatique) qui ont des effets néfastes sur la santé humaine mais n'affectent pas tous les individus de la même manière. Le but de ce projet de thèse est de tester l'hypothèse que les facteurs environnementaux peuvent engendrer de la décanalisation au regard du travail largement oublié de James M. Rendel (1915-2001). Rendel a proposé que la canalisation d'un système de développement puisse être représentée par la forme d'une fonction reliant la quantité d'une certaine substance (notée « M » pour « Make ») au phénotype produit par ce système. En l'absence de canalisation, cette fonction est linéaire : toute variation de la quantité de M se traduit par une variation proportionnelle du phénotype produit. En revanche, lorsque le système est canalisé, il en résulte un double seuil encadrant un plateau : pour cette gamme de valeurs, le phénotype reste constant. Ce modèle était basé sur un grand nombre de recherches expérimentales, notamment sur la variation du nombre de soies chez la drosophile [3]. Un tel cadre conceptuel est très approprié pour interpréter les données modernes et, inversement, les données de Rendel peuvent être interprétées avec les connaissances modernes en génétique du développement [4]. Ainsi ce projet interdisciplinaire permettra au doctorant de naviguer entre l'histoire des concepts de canalisation/décanalisation et le travail expérimental permettant de les tester dans un organisme modèle. Le doctorant sera co-encadré par Jean-Michel Gibert, biologiste du développement, et Laurent Loison, historien des sciences.

Dans une phase préliminaire de la recherche, le doctorant cherchera à comprendre ce que Rendel visait et comment il articulait théorie et expérimentation, dans un contexte de quasi-absence de données moléculaires. Pour ce faire, une tâche importante du projet sera l'étude des sources publiées par Rendel. Parallèlement, le doctorant testera expérimentalement le concept de décanalisation environnementale en utilisant comme modèle l'altération du développement du système nerveux périphérique de la drosophile par l'environnement. Le développement des soies mécanosensorielles dorsocentrales (DC) sur le thorax adulte de Drosophila melanogaster est canalisé ce qui permet d'en former uniquement quatre. Cependant l'exposition à une température de développement basse ou au méthotrexate (un médicament utilisé pour traiter certains cancers et maladies auto-immunes et que l'on retrouve comme polluant dans les eaux usées) induit le développement de soies DC ectopiques. La/le doctorant.e utilisera ce phénotype induit par ces facteurs comme modèle de maladie pour tester l'hypothèse de la décanalisation par l'exposome. Premièrement, elle/il utilisera les outils génétiques disponibles chez la drosophile pour analyser comment le froid et le méthotrexate affectent le développement des soies DC. Deuxièmement, elle/il utilisera un panel de lignées isogéniques séquencées dérivées d'une population naturelle de drosophiles [5], exposera chaque lignée à différentes conditions environnementales et quantifiera les phénotypes des soies DC de la drosophile. Cela lui permettra de mener des études d'association à l'échelle du génome et d'identifier les variations génétiques naturelles qui rendent certains génotypes plus sensibles aux changements environnementaux. L'impact de ces variants sur le développement des soies DC sera validé fonctionnellement (édition du génome CRISPR-Cas9, randomisation mendélienne). Enfin, le doctorant analysera comment cette variation génétique naturelle module l'impact de l'environnement sur le développement. Ceci sera fait dans le cadre conceptuel de Rendel, où M pourra maintenant être interprété comme le produit d'un gène proneural dont la quantité est modulée par la variation génétique naturelle et/ou l'environnement.
Les candidats doivent être titulaires d'un master ou d'un diplôme d'ingénieur en biologie. Une expérience préalable avec la drosophile serait un avantage mais n'est pas indispensable. Un intérêt marqué pour l'histoire des sciences est nécessaire. Le poste requiert de bonnes compétences en communication orale et écrite (anglais indispensable). Nous recherchons un doctorant ou une doctorante, curieux.se et enthousiaste, capable de travailler en équipe sur des projets multidisciplinaires. Les candidatures doivent comprendre un CV détaillé, au moins deux références (personnes susceptibles d'être contactées), une lettre de motivation d'une page, un résumé d'une page du mémoire de Master et les notes de Master 1 et 2 ou de l'école d'ingénieur.

Références :
1. Waddington CH. Canalization of Development and the Inheritance of Acquired Characters. Nature. 1942;150 : 563-565. doi :10.1038/150563a0
2. Gibson G. Decanalization and the origin of complex disease. Nat Rev Genet. 2009;10 : 134-40.
3. Rendel JM, Sheldon BL, Finlay DE. Canalisation of development of scutellar bristles in Drosophila by control of the scute locus. Genetics. 1965;52 : 1137-1151. doi :10.1093/genetics/52.6.1137
4. Usui K, Goldstone C, Gibert JM, Simpson P. Redundant mechanisms mediate bristle patterning on the Drosophila thorax. Proc Natl Acad Sci U A. 2008;105 : 20112-7. doi :10.1073/pnas.**.**.**.**.**
5. Mackay TF, Richards S, Stone EA, Barbadilla A, Ayroles JF, Zhu D, et al. The Drosophila melanogaster Genetic Reference Panel. Nature. 2012;482 : 173-8. doi :10.1038/nature10811
Contexte de travail
La/le doctorant(e) sera affilié(e) à l'école doctorale « Complexité du vivant » (ED515). Elle/il effectuera son travail expérimental dans l'équipe « Hétérochromatine, destin cellulaire et exposome » de l'unité « Développement, Adaptation et Vieillissement » (Dev2A), à l'Institut de Biologie Paris-Seine (IBPS, Paris) sous la direction de Jean-Michel Gibert. Le doctorant rendra régulièrement visite à Laurent Loison (équipe « Histoire et philosophie de la biologie », SPHERE, Paris), qui l'encadrera pour la partie histoire des sciences. Des rencontres régulières avec les deux encadrants permettront d'assurer le bon déroulement du projet.
Contraintes et risques
La/le doctorant.e manipulera des drosophiles et effectuera des immunomarquages sur des tissus disséqués. La validation fonctionnelle des variants génétiques identifiés dans les études d'association impliquera des expériences de biologie moléculaire. Le projet impliquera la manipulation de tubes de mouches avec un milieu contenant du méthotrexate. Toutes les mesures de protection requises seront prises quand nécessaire (gants, travail sous hotte).